Entrevista con Tetraneuron – ReGenAD: terapia para el Alzheimer
Tetraneuron impulsa ReGenAD, un proyecto de investigación clínica apoyado a través del programa Proyectos en Colaboración Público-Privada 2025 por Agencia Estatal de Investigación (AEI). Desarrollado junto con Fundación HM Hospitales y Fundación CIEN, el proyecto busca llevar TET-101, una innovadora terapia génica para el Alzheimer, a su primera evaluación en humanos, con especial atención a pacientes con Alzheimer moderado.
Hablamos con el consorcio ReGenAD para conocer mejor los retos científicos y clínicos del proyecto, cómo está diseñada TET-101 para actuar sobre distintos mecanismos implicados en la neurodegeneración y qué puede aportar este primer estudio en humanos al desarrollo futuro de terapias génicas para el Alzheimer.
1. ¿Qué necesidad clínica llevó a TETRANEURON a desarrollar TET-101 y por qué es especialmente importante encontrar nuevas alternativas para pacientes con Alzheimer moderado?
La enfermedad de Alzheimer continúa representando una de las principales necesidades médicas no cubiertas en enfermedades neurodegenerativas. Aunque en los últimos años se han producido avances importantes, las opciones terapéuticas capaces de modificar el curso de la enfermedad siguen siendo limitadas y se centran principalmente en las fases tempranas de la enfermedad.
En TETRANEURON consideramos especialmente importante explorar nuevas alternativas para pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada, una población en la que el deterioro cognitivo y funcional ya tiene un impacto significativo en la autonomía del paciente y en su entorno, y para la que las opciones terapéuticas son particularmente reducidas.
TET-101 nace precisamente de esta necesidad: desarrollar un enfoque terapéutico diferente, dirigido a mecanismos celulares implicados en la enfermedad y con el potencial de actuar sobre varios de los procesos biológicos que contribuyen a su progresión.
2. ¿Qué diferencia el enfoque de TET-101 de los tratamientos actuales y de otras estrategias dirigidas a mecanismos concretos como el amiloide o la proteína tau?
Una de las principales diferencias de TET-101 es que no está diseñado para actuar exclusivamente sobre una única característica patológica, como la acumulación de beta-amiloide o tau. Nuestro enfoque parte de la idea de que el Alzheimer es una enfermedad multifactorial, en la que intervienen simultáneamente alteraciones de diferentes procesos celulares.
TET-101 utiliza terapia génica para modular la actividad de E2F4 mediante una variante modificada, E2F4DN, con el objetivo de actuar sobre mecanismos celulares que pueden estar alterados durante la enfermedad.
Por tanto, se trata de un enfoque potencialmente complementario a las estrategias dirigidas específicamente frente a amiloide o tau. En lugar de eliminar directamente una proteína patológica concreta, buscamos intervenir sobre mecanismos celulares más amplios asociados a la respuesta de las células frente a la enfermedad.
3. ¿Qué papel desempeña E2F4 en la enfermedad de Alzheimer y por qué decidisteis actuar sobre este mecanismo mediante terapia génica?
E2F4 es un factor de transcripción que participa en la regulación de numerosos procesos celulares. Nuestra investigación preclínica ha identificado alteraciones relacionadas con su actividad en el contexto de la enfermedad de Alzheimer y ha proporcionado la base para estudiar su modulación como posible estrategia terapéutica.
TET-101 incorpora una forma modificada de E2F4, denominada E2F4DN, diseñada para mantener la actividad de E2F4 en condiciones en las que su función se encuentra alterada, favoreciendo la recuperación de la homeostasis neuronal. Los estudios realizados por TETRANEURON y sus colaboradores han demostrado que esta estrategia puede actuar sobre diferentes procesos implicados en la neurodegeneración, incluyendo la disfunción sináptica, la neuroinflamación, la pérdida neuronal y alteraciones relacionadas con la homeostasis celular, contribuyendo a preservar o recuperar la función neuronal.
La terapia génica resulta especialmente interesante en este contexto porque permite introducir de manera estable la información genética necesaria para expresar E2F4DN en las neuronas. Esto abre la posibilidad de conseguir un efecto prolongado tras una única administración, algo particularmente relevante en una enfermedad neurodegenerativa crónica como el Alzheimer.
4. ¿Qué resultados de los estudios preclínicos han sido clave para dar el paso hacia la primera evaluación de TET-101 en pacientes?
El desarrollo preclínico de TET-101 ha incluido estudios farmacológicos en modelos animales de roedor de enfermedad de Alzheimer, junto con un amplio programa de biodistribución y seguridad en una especie no roedora.
En modelos murinos de Alzheimer hemos observado efectos favorables sobre parámetros funcionales relacionados con la memoria, incluyendo mejoras en pruebas de memoria dependiente del hipocampo. Estos resultados han permitido además explorar diferentes niveles de dosis y caracterizar el rango de actividad farmacológica.
Paralelamente, los estudios realizados en una especie no roedora han permitido caracterizar la distribución de TET-101 tras su administración en el sistema nervioso central y evaluar su seguridad. El vector alcanzó regiones relevantes del cerebro y los estudios toxicológicos mostraron un perfil de seguridad favorable en las dosis evaluadas.
En conjunto, la evidencia farmacológica obtenida, junto con los datos de biodistribución y seguridad, ha proporcionado la base preclínica necesaria para avanzar hacia la primera evaluación de TET-101 en pacientes.
5. ¿Qué objetivos tendrá el primer ensayo clínico de TET-101 y qué información esperáis obtener sobre su seguridad, tolerabilidad y posibles efectos biológicos?
Al tratarse de la primera administración de TET-101 en humanos, el objetivo fundamental del ensayo será evaluar su seguridad y tolerabilidad y caracterizar el comportamiento de diferentes niveles de dosis.
Además, el estudio incorporará una evaluación amplia de parámetros clínicos y biológicos que nos permitirá obtener las primeras señales sobre el posible efecto del tratamiento. Se estudiará la evolución cognitiva y funcional de los participantes y se analizarán biomarcadores en líquido cefalorraquídeo y sangre, junto con técnicas de neuroimagen y evaluaciones neurofisiológicas.
Es importante destacar que se trata de un estudio inicial y que, por tanto, no está diseñado para demostrar eficacia clínica. Sin embargo, la integración de los datos de seguridad con las medidas clínicas, los biomarcadores y las técnicas de imagen permitirá obtener información muy valiosa para determinar si existe evidencia de actividad biológica y orientar las siguientes etapas del desarrollo clínico.
6. ¿Qué valor aporta la colaboración entre TETRANEURON, Fundación HM Hospitales y Fundación CIEN para avanzar TET-101 desde el desarrollo preclínico hasta su evaluación en pacientes?
El desarrollo de una terapia génica para una enfermedad tan compleja como el Alzheimer requiere integrar capacidades muy diferentes. La colaboración entre TETRANEURON, Fundación HM Hospitales y Fundación CIEN permite reunir experiencia en desarrollo de terapias avanzadas, investigación clínica, neurología y evaluación especializada de pacientes con enfermedades neurodegenerativas.
Para nosotros, este tipo de colaboración es fundamental porque permite conectar el desarrollo científico y tecnológico de TET-101 con la experiencia clínica necesaria para diseñar su evaluación en pacientes de manera rigurosa.
ReGenAD constituye precisamente un marco para integrar estas capacidades y facilitar la transición desde la investigación preclínica hacia el desarrollo clínico, manteniendo siempre como prioridades la seguridad del paciente y la generación de evidencia científica de calidad.
7. Si ReGenAD alcanza sus objetivos, ¿qué supondría este proyecto para el futuro desarrollo de TET-101 y de las terapias génicas dirigidas a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer?
ReGenAD representa un paso importante para avanzar TET-101 hacia su evaluación clínica y generar la evidencia necesaria para continuar su desarrollo.
Si los resultados obtenidos apoyan su seguridad y proporcionan señales consistentes de actividad biológica, permitirían definir con mayor precisión las siguientes etapas del programa clínico, incluyendo aspectos como la selección de dosis y las variables más adecuadas para futuros estudios.
Desde una perspectiva más amplia, el proyecto también puede contribuir a generar conocimiento sobre la aplicación de terapia génica en enfermedades neurodegenerativas complejas. El Alzheimer presenta retos muy diferentes a los de las enfermedades monogénicas en las que inicialmente se ha desarrollado gran parte de la terapia génica. Demostrar que estas tecnologías pueden utilizarse para modular mecanismos biológicos relevantes en enfermedades multifactoriales abriría nuevas posibilidades de investigación y desarrollo en este ámbito.
8. ¿Cómo ha sido vuestra experiencia trabajando con Evolution Europe durante el proceso de financiación de ReGenAD? ¿Qué valor diferencial destacaríais de la colaboración?
Nuestra experiencia trabajando con Evolution Europe durante el proceso de solicitud para ReGenAD ha sido muy positiva. Su acompañamiento nos ha permitido estructurar un proyecto científico y clínico complejo de manera que sus objetivos, impacto y plan de desarrollo quedaran claramente reflejados en la propuesta.
Destacaríamos especialmente su capacidad para comprender las particularidades de un proyecto de biotecnología y terapia génica y traducirlas a los requerimientos específicos de los programas de financiación. La combinación de conocimiento del ecosistema de financiación europeo, capacidad de coordinación y acompañamiento durante todo el proceso ha sido especialmente valiosa para nosotros.
